營養與健康所邱菊組合作發現Setd2對3型天然淋巴細胞和腸道免疫的調控作用

作者: 2022-03-17 來源:
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  2022年3月15日,國際學術期刊Cell Reports在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組合作的題為" Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity "的最新研究成果。該研究探索了Setd2對3型天然淋巴細胞亞群的表觀和轉錄調控機制。

  Setd2(SET-domain-containing 2)是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸(H3K36)甲基轉移酶,可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3,是表觀遺傳中的重要調控分子。3型天然淋巴細胞(Group 3 innate lymphoid cells,ILC3)是大量存在于腸道的一群固有免疫細胞,按照表面蛋白NKp46和CCR6可以進一步劃分為三個亞群,分別是:NKp46+ILC3、雙陰性(Double negative,DN)ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三個亞群在轉錄因子表達、細胞因子分泌、空間定位等具有表型和功能上的異質性,在腸道感染、炎癥性疾病和腫瘤等疾病中發揮重要調控作用。雖然對于ILC3亞群分化的轉錄調控機制已有一些報道,但影響組蛋白、DNA修飾的表觀遺傳機制是否以及如何參與ILC3的分化和功能仍不清楚。

  本研究發現Setd2可以維持小鼠腸道ILC3的自穩態并對ILC3的亞群分布和功能有調控作用,進而影響RORγt+調節性T細胞(Regulatory T cells,Treg)和腸道免疫應答。Setd2的缺失會導致總ILC3細胞自身豐度的減少,同時NKp46+ILC3亞群會呈現比例增加,且高表達細胞毒性相關分子(主要為Granzyme A和Granzyme C),且在體內抑制黑色素瘤的生長。另一方面,Setd2缺失的CCR6+ILC3亞群呈現細胞數減少和功能下降,同時伴隨腸道孤立腸淋巴組織(Solitary intestinal lymphoid tissue,SILT)形成缺陷。適應性免疫系統重建實驗發現在ILC3中特異性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于腸道炎癥并伴隨RORγt+Treg的穩態維持缺陷。Treg是具有免疫抑制功能的輔助性T細胞亞群,腸道中較為富集的、可由腸道微生物誘導產生的RORγt+Treg是一群高表達IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亞群,對抑制腸道炎癥有關鍵作用。RORγt+Treg的穩態維持缺陷可能是由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低,繼而導致CD11b+CD103+樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)減少導致的。研究人員進一步通過ATAC-seq的手段發現Setd2可通過影響ILC3亞群的染色質可及性從而調控基因表達。該工作初步探索、關聯了調控ILC3亞群分化和功能的表觀機制和轉錄機制。

  中國科學院上海營養與健康研究所博士生暢佳麗為該論文的第一作者,邱菊研究員和上海交通大學生物醫學工程學院李力研究員為共同通訊作者。本研究在清華大學胡小玉教授大力支持下完成。特別感謝中國科學院上海營養與健康研究所秦駿研究員、清華大學郭曉歡教授、多倫多大學的Dr. Juan Carlos Zú?iga-Pflücker、中國科學院上海巴斯德研究所劉星研究員對本工作的幫助。同時感謝馮德春博士對本工作的幫助。該研究得中國科學技術部、國家自然科學基金委和上海市科學委員會的資助,同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。

  原文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00271-6


Setd2通過調控染色質開放程度而調控ILC3的各個亞群的分化和功能,進一步影響RORγt+Treg自穩態從而維持腸道的免疫穩態。

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